El lipómero se combina con ARNm y DMG-PEG para formar nanopartículas portadoras de ARNm (NP). Estos NP pueden pasar por alto el hígado para entregar el ARNm directamente a las células pulmonares. Los científicos utilizaron ARNm que codifica la proteína fluorescente verde mejorada (EGFP) para la visualización de las proteínas. Crédito:Mahmoud M. Abd Elwakil, et al., Materiales Horizontes . 7 de junio 2021
Investigadores de la Universidad de Hokkaido en Japón crearon y probaron una biblioteca de compuestos a base de lípidos para encontrar una manera de administrar medicamentos de ARN de manera segura y efectiva a los pulmones. Sus análisis, publicado en la revista Materials Horizons, identificó un polímero lipídico que podría usarse en el futuro para tratar el síndrome de dificultad respiratoria aguda, hipertensión pulmonar y cánceres de pulmón.
La respuesta a la pandemia de COVID-19 nos ha familiarizado con las vacunas de ARN que llevan el código genético a las células para estimular la producción de proteínas virales que desencadenan nuestra inmunidad protectora. Los medicamentos de ARN están mostrando un gran potencial para tratar una gran variedad de otras enfermedades al dirigir de manera similar la producción de proteínas dentro de las células. sin necesidad de insertar o eliminar ADN. Pero los científicos enfrentan varios desafíos en su entrega segura a las células objetivo. Un enfoque exitoso pero complejo implica llevar los códigos de ARN dentro de nanopartículas cubiertas con compuestos, llamados ligandos dirigidos, que pueden unirse a células específicas. Esto ha funcionado para atacar las células del hígado.
El científico farmacéutico Hideyoshi Harashima de la Universidad de Hokkaido y el químico de polímeros Toshifumi Satoh dirigieron un equipo de investigadores en el desarrollo y prueba de una biblioteca de compuestos basados en ε-decalactona, lípidos que podrían pasar por alto el hígado, que degrada toxinas y sustancias extrañas, y entregar específicamente el código de ARN a los pulmones. Harashima recibió recientemente la medalla Høst-Madsen, el más alto honor científico otorgado por la Federación Farmacéutica Internacional (FIP).
El ARNm libre no se dirigió a ningún órgano (izquierda), mientras que las NP que contenían el lipómero AA03-DL-10 transportaban específicamente ARNm que codificaba EGFP a los pulmones y producían proteínas verdes fluorescentes ocho horas después de la administración intravenosa a ratones. Crédito:Mahmoud M. Abd Elwakil, et al., Materiales Horizontes , 7 de junio 2021
Los científicos trabajaron con dos compuestos en forma de anillo estrechamente relacionados:ε-caprolactona y ε-decalactona. Anteriormente se demostró que las nanopartículas de lípidos (NP) que contienen estas lactonas se acumulan en los pulmones. Fueron sometidos a reacciones de apertura de anillo con uno de los once aminoalcoholes. Los productos resultantes se clasificaron además sobre la base del peso molecular de cada brazo. Los productos se combinaron con ARNm y otro compuesto llamado DMG-PEG para formar NP portadoras de ARNm. Los NP elaborados con ε-caprolactona eran inestables, por lo que el equipo procedió únicamente con los NP de la ε-decalactona.
El equipo probó la administración de NP de ε-decalactona portadoras de ARN primero en células cancerosas de laboratorio y luego por vía intravenosa en ratones. Utilizaron ARNm que codifica la proteína de fluorescencia verde mejorada (EGFP) para identificar el destino de las NP. Por último, encontraron que la ε-decalactona combinada con un aminoalcohol lineal llamado AA03 producía el mejor resultado. Las investigaciones demostraron que los NP que contienen este lipómero pudieron evitar en gran medida el hígado y transportar el material de ARN específicamente a los pulmones. Las NP fueron engullidas por la membrana celular y el contenido de ARN se liberó en el citoplasma de las células pulmonares.
"Demostramos que expandir el espacio químico de los materiales inteligentes podría permitir la fabricación de nanopartículas para objetivos difíciles de alcanzar sin la necesidad de apuntar ligandos". ", dice Harashima." El diseño de bibliotecas combinatorias que proporcionen diversos lipómeros de ε-decalactona podría ser una estrategia fácil y escalable para el desarrollo de terapias génicas de próxima generación para órganos más allá del hígado ".