Cuando se administra por vía oral, Las nanopartículas de tiocetal permanecen estables en el duro entorno del tracto gastrointestinal. protegiendo siRNA y previniendo su liberación a tejidos no inflamados (arriba). Sin embargo, en sitios de inflamación intestinal donde están presentes niveles inusualmente altos de especies reactivas de oxígeno, las nanopartículas de tiocetal se degradan y liberan ARNip en el sitio de la inflamación (abajo). Crédito:Scott Wilson
(PhysOrg.com) - Investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia y la Universidad de Emory han desarrollado un enfoque novedoso para administrar pequeños fragmentos de material genético en el cuerpo para mejorar el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino. La entrega de hebras cortas de ARN a las células se ha convertido en un área de investigación popular debido a sus posibles aplicaciones terapéuticas. pero cómo introducirlos en células objetivo en un organismo vivo ha sido un obstáculo.
En la edición avanzada en línea del 10 de octubre de la revista Materiales de la naturaleza, Los investigadores describen cómo encapsularon trozos cortos de ARN en partículas diseñadas llamadas nanopartículas de tiocetal y entregaron por vía oral el material genético directamente a los intestinos inflamados de los animales. La investigación fue patrocinada por la National Science Foundation y los National Institutes of Health.
"Las nanopartículas de tiocetal que diseñamos son estables tanto en ácidos como en bases y solo se abren para liberar las piezas de ARN en presencia de especies reactivas de oxígeno, que se encuentran dentro y alrededor del tejido inflamado en el tracto gastrointestinal de personas con enfermedades inflamatorias del intestino, "dijo Niren Murthy, profesor asociado en el Departamento de Ingeniería Biomédica Wallace H. Coulter en Georgia Tech y Emory University.
Este trabajo se realizó en colaboración con el profesor de la División de Enfermedades Digestivas de la Universidad de Emory, Shanthi Sitaraman, el profesor asociado Didier Merlin y el becario postdoctoral Guillaume Dalmasso.
Las nanopartículas de tiocetal protegen los pequeños ARN interferentes (ARNip) del entorno hostil del tracto gastrointestinal y los dirigen directamente a los tejidos intestinales inflamados. Este enfoque localizado es necesario porque los ARNip pueden causar efectos secundarios importantes si se inyectan sistémicamente.
En el papel, las nanopartículas de tiocetal se formularon a partir de un nuevo polímero:poli- (1, 4-fenileneacetona dimetileno tiocetal) (PPADT) y diseñado para tener un diámetro de aproximadamente 600 nanómetros para una administración oral óptima.
Por sus experimentos, Los investigadores utilizaron un modelo de ratón de colitis ulcerosa, una enfermedad intestinal inflamatoria debilitante en la que el tracto digestivo se inflama. causando diarrea severa y dolor abdominal que puede llevar a complicaciones potencialmente mortales.
Los investigadores administraron por vía oral nanopartículas de tiocetal cargadas con ARNip que inhibe una citocina que promueve la inflamación llamada factor de necrosis tumoral - alfa (TNF-α). Las nanopartículas viajaron directamente al colon del ratón donde se producían en exceso especies reactivas de oxígeno y disminuyeron los niveles de producción de citocinas allí.
Muestras de tejido de colon de tejido sano (superior); colitis ulcerosa (media) tratada con ARNip administrado por nanopartículas de tiocetal; (abajo) colitis ulcerosa no tratada. El tejido tratado con nanopartículas de tiocetal cargadas de ARNip presenta epitelios intactos, estructuras bien definidas en forma de "criptas" en forma de dedos y niveles más bajos de inflamación como los que se observan en el tejido sano. Crédito:Scott Wilson
Las muestras de tejido de los dos puntos tratados con ARNip entregado por estas nanopartículas de tiocetal exhibieron epitelios intactos, Estructuras bien definidas en forma de "criptas" en forma de dedos y niveles más bajos de inflamación:signos de que el colon estaba protegido contra la colitis ulcerosa.
"Dado que la colitis ulcerosa se limita al colon, Estos resultados confirman que las nanopartículas de tiocetal cargadas de ARNip permanecen estables en regiones no inflamadas del tracto gastrointestinal mientras apuntan ARNip a tejidos intestinales inflamados. "explicó el autor principal del artículo, Scott Wilson, estudiante de posgrado en la Escuela de Ingeniería Química y Biomolecular de Georgia Tech.
El artículo mostró que las nanopartículas de tiocetal tienen las propiedades químicas y físicas necesarias para superar los obstáculos de los fluidos gastrointestinales. mucosa intestinal y barreras celulares para proporcionar terapia a los tejidos intestinales inflamados, añadió.
Los investigadores están trabajando actualmente para aumentar la tasa de degradación de las nanopartículas y mejorar su reactividad con especies reactivas de oxígeno. El equipo también planea realizar un estudio de biodistribución para detallar cómo viajan las nanopartículas a través del cuerpo.
"La toxicidad de los polímeros es algo que tendremos que investigar más a fondo, pero durante este estudio descubrimos que las nanopartículas de tiocetal cargadas con ARNip tienen un perfil de toxicidad celular similar a las nanopartículas formuladas a partir del material poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) aprobado por la FDA, "añadió Murthy.
En el futuro, Las nanopartículas de tiocetal pueden convertirse en un actor importante en el tratamiento de numerosas enfermedades gastrointestinales relacionadas con la inflamación intestinal. incluidos los cánceres gastrointestinales, enfermedades inflamatorias del intestino e infecciones virales, según Murthy.
