Con la adición de un biocatalizador derivado de murino (verde), esta proteína modificada puede agregar un átomo de fluoruro para crear análogos de macrólidos (estructura, derecha). Este enfoque ofrece un método más ecológico y eficiente para crear nuevos antibióticos. Crédito:Martin Grininger y Rajani Arora
Un equipo internacional de investigadores ha desarrollado un método para alterar una clase de antibióticos utilizando organismos microscópicos que producen estos compuestos de forma natural.
Los hallazgos, publicados el 25 de julio en Nature Chemistry , podría conducir a una producción más eficiente de antibióticos que sean efectivos contra las bacterias resistentes a los medicamentos.
El equipo comenzó con un microorganismo que está genéticamente programado para producir el antibiótico eritromicina. Científicos del Instituto de Química Orgánica y Química
Biología de la Universidad Goethe de Alemania se preguntó si el sistema podría modificarse genéticamente para ensamblar el antibiótico con un átomo de flúor adicional, que a menudo puede mejorar las propiedades farmacéuticas.
"Habíamos estado analizando la síntesis de ácidos grasos durante varios años cuando identificamos una parte de una proteína de ratón que creíamos que podría usarse para la biosíntesis dirigida de estos antibióticos modificados, si se agrega a un sistema biológico que ya puede producir el compuesto nativo", dijo. Martin Grininger, profesor de química biomolecular en la Universidad Goethe.
Trabajando con el laboratorio de David Sherman en la Universidad de Michigan, que se especializa en este sistema de ensamblaje biológico, el equipo usó ingeniería de proteínas para reemplazar una parte de la maquinaria nativa del sistema con el gen de ratón funcionalmente similar.
"Es como sacar una pieza del motor de un Mercedes y ponerla en un Porsche para hacer un mejor motor híbrido. Obtienes un motor Porsche que puede hacer cosas nuevas y funciona aún mejor", dijo Sherman, miembro de la facultad de U-M Life. Instituto de Ciencias y profesor de química médica en la Facultad de Farmacia.
"Ahora podemos aprovechar esta ingeniería de proteínas para crear nuevos compuestos que tengan este átomo de flúor muy deseable, que los químicos han estado luchando por agregar a los antibióticos macrólidos durante mucho tiempo".
La razón por la que este átomo de flúor agregado es tan deseable es que cambia no solo la estructura del producto final, sino también la capacidad del producto para matar bacterias y trabajar de manera segura en los pacientes.
La eritromicina funciona uniéndose y bloqueando la actividad del ribosoma bacteriano, que es esencial para que las bacterias sobrevivan. Algunas bacterias han desarrollado formas de prevenir esta unión, haciéndolas resistentes al tratamiento con antibióticos. La alteración de la estructura del antibiótico con un átomo de flúor supera esa ventaja evolutiva y restaura la capacidad del compuesto para combatir las bacterias.
Si bien los químicos han desarrollado métodos para agregar flúor sintéticamente, el proceso es arduo y requiere el uso de reactivos químicos tóxicos. El nuevo método biosintético desarrollado por los investigadores de la Universidad Goethe y la U-M supera esos desafíos.
"Es un desarrollo muy emocionante, porque podemos evitar todos los pasos sintéticos que consumen mucho tiempo y los productos químicos peligrosos", dijo Sherman. "Hemos demostrado que básicamente podemos reprogramar un organismo para que produzca el producto fluorado directamente".
Los investigadores destacan que los compuestos fluorados aún están a unos años de estar disponibles en la clínica. Pero los hallazgos ofrecen un camino más eficiente para desarrollar nuevos antibióticos e incluso medicamentos antivirales y contra el cáncer.
"Nuestro enfoque ha demostrado ser exitoso en un pequeño conjunto de antibióticos, pero en última instancia podría usarse para desarrollar una amplia gama de productos farmacéuticos con un uso mínimo de productos químicos y subproductos tóxicos", dijo Grininger. La estructura de la proteína ofrece pistas sobre el mecanismo de resistencia a los fármacos
