Un complejo de tres proteínas protege al hexaketido altamente reactivo cuando se extiende al octaketido. En cooperación con otras proteínas, Se producen importantes sustancias naturales a partir del octaketido resultante. Crédito:Maximilian Schmalhofer y el Prof.Dr. Michael Groll / TUM
Los agentes activos de muchas drogas son productos naturales, así llamado porque a menudo sólo los microorganismos son capaces de producir las estructuras complejas. Similar a la línea de producción en una fábrica, grandes complejos enzimáticos unen estas moléculas de agente activo. Un equipo de la Universidad Técnica de Munich (TUM) y la Universidad Goethe de Frankfurt ha logrado investigar los mecanismos básicos de una de estas fábricas moleculares.
Muchos medicamentos importantes, como los antibióticos o los agentes activos contra el cáncer, son productos naturales que se acumulan por microorganismos, por ejemplo, bacterias u hongos. En el laboratorio, estos productos naturales a menudo no se pueden producir en absoluto o solo con un gran esfuerzo. El punto de partida de una gran cantidad de tales compuestos son los policétidos, que son cadenas de carbono donde cada segundo átomo tiene un doble enlace a un átomo de oxígeno.
En una célula microbiana como en la bacteria Photorhabdus luminescens, se producen con la ayuda de policétido sintasas (PKS). Para construir las moléculas deseadas paso a paso, en la primera etapa de los sistemas PKS tipo II, cuatro proteínas trabajan juntas en "equipos" cambiantes.
En una segunda etapa, luego se modifican para obtener el producto natural deseado mediante otras enzimas. Ejemplos de productos naturales bacterianos que se producen de esa manera son, Entre otros, los antibióticos de tetraciclina o doxorrubicina usados clínicamente, un fármaco contra el cáncer.
Cooperación interdisciplinar
Si bien los pasos modificados de la segunda etapa están bien estudiados para muchos agentes activos, Hasta ahora, apenas ha habido conocimientos sobre el funcionamiento general de la primera etapa de estas fábricas moleculares donde el producto intermedio policétido altamente reactivo se une al complejo enzimático y se protege de modo que no pueda reaccionar espontáneamente.
Esta brecha ahora se cierra con los resultados de la cooperación entre los grupos de trabajo de Michael Groll, profesor de bioquímica en la Universidad Técnica de Munich, y Helge Bode, profesor de biotecnología molecular en la Universidad Goethe de Frankfurt, que se publican en la reconocida revista científica Química de la naturaleza .
Al fabricar productos naturales, las enzimas individuales del sistema PKS Tipo II interactúan como las líneas de montaje de una fábrica. Crédito:Prof.Dr. Helge Bode / Goethe-Universitaet Frankfurt
Los hallazgos inspiran nuevas síntesis de agentes activos
"En el contexto de este trabajo, pudimos por primera vez analizar complejos de las diferentes proteínas asociadas de la policétido sintasa de tipo II con la ayuda del análisis de la estructura de rayos X y ahora entendemos el ciclo catalítico completo en detalle, "Explica Michael Groll.
"Según estos hallazgos, será posible en el futuro manipular los procesos bioquímicos centrales de manera específica y así cambiar las estructuras básicas en lugar de limitarse a las enzimas decorativas, ", Agrega Helge Bode.
Aunque queda un largo camino por recorrer para desarrollar mejores antibióticos y otros fármacos, Ambos grupos son optimistas de que ahora también se puede explicar la estructura y el mecanismo de las partes faltantes de la fábrica molecular. "Ya tenemos datos prometedores de otros complejos de proteínas, "dice Maximilian Schmalhofer, quien participó en el estudio como candidato a doctorado en Munich.
