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  • La nueva tecnología promete revolucionar la nanomedicina

    Imagen de cabecera. Macrófagos que distraen. Crédito:Daria Sokol / MIPT

    Investigadores del Instituto de Física y Tecnología de Moscú y sus colegas del Instituto Shemyakin-Ovchinnikov de Química Bioorgánica y el Instituto de Física General Prokhorov de la Academia de Ciencias de Rusia han desarrollado una tecnología revolucionaria para resolver un problema clave que ha impedido la introducción de nuevos fármacos en práctica clínica durante décadas. La nueva solución prolonga la circulación sanguínea para prácticamente cualquier nanomedicina, potenciando su eficacia terapéutica. El estudio de los investigadores rusos fue publicado en Ingeniería Biomédica de la Naturaleza y aparece en la sección Noticias y opiniones de la revista.

    El desarrollo de la química médica desde finales del siglo XIX ha llevado a la transición de la medicina tradicional a fármacos con fórmulas químicas estrictamente definidas. A pesar de tener unos 150 años, este paradigma todavía subyace en la mayoría absoluta de los medicamentos modernos. Sus moléculas activas tienden a realizar una función simple:activar o desactivar un determinado receptor.

    Sin embargo, desde la década de 1970, muchos laboratorios han estado buscando medicamentos de próxima generación que implementarían múltiples acciones complejas simultáneamente, por ejemplo, identificar las células cancerosas a través de una variedad de señales bioquímicas, señalar la ubicación del tumor al médico, y posteriormente destruyendo todas las células malignas a través de toxinas y calentamiento.

    Dado que una molécula no puede realizar todas estas funciones, una estructura supramolecular más grande, o una nanopartícula, es requerido. Sin embargo, a pesar de la enorme variedad de nanomateriales desarrollados hasta la fecha, sólo los más sencillos con funciones muy específicas han llegado a la práctica clínica. El principal problema del uso de nanopartículas terapéuticas tiene que ver con la asombrosa eficiencia del sistema inmunológico. Durante milenios la evolución ha perfeccionado la capacidad del cuerpo humano para eliminar entidades extrañas de tamaño nanométrico, desde virus hasta partículas de humo.

    Cuando se administra en dosis razonables, La mayoría de las nanopartículas artificiales son eliminadas del torrente sanguíneo por el sistema inmunológico en cuestión de minutos o incluso segundos. Eso significa que no importa cuán sofisticadas sean las drogas, la mayor parte de la dosis ni siquiera tendrá la posibilidad de entrar en contacto con el objetivo, pero afectará a los tejidos sanos, generalmente de una manera tóxica.

    En su artículo reciente, un equipo de investigadores rusos dirigido por Maxim Nikitin, quien dirige el Laboratorio de Nanobiotecnología en MIPT, propuso una innovadora tecnología universal que prolonga significativamente la circulación sanguínea y mejora la eficacia terapéutica de diversos nanoagentes sin necesidad de modificarlos.

    La tecnología aprovecha el hecho de que el sistema inmunológico elimina continuamente a los viejos, glóbulos rojos "caducados" (alrededor del 1% por día en los seres humanos) del torrente sanguíneo. "Teníamos la hipótesis de que si intensificamos ligeramente este proceso natural, podríamos engañar al sistema inmunológico. Mientras se ocupa de eliminar los glóbulos rojos, Se presta menos atención al aclaramiento de las nanopartículas terapéuticas. En tono rimbombante, queríamos distraer al sistema inmunológico de la manera más suave, idealmente a través de los mecanismos innatos del cuerpo en lugar de sustancias artificiales, "Dijo Maxim Nikitin.

    El equipo encontró una solución elegante, que implicó inyectar ratones con anticuerpos específicos de glóbulos rojos. Estas moléculas forman la base del sistema inmunológico de los mamíferos. Reconocen las entidades que deben eliminarse del cuerpo, en este caso glóbulos rojos. La hipótesis resultó correcta, y una pequeña dosis de anticuerpos (1,25 miligramos por kilogramo de peso corporal) resultó ser muy eficaz, extendiendo la circulación sanguínea de nanopartículas decenas de veces. La compensación fue muy moderada, con los ratones exhibiendo una mera caída del 5% en los niveles de glóbulos rojos, que es la mitad de lo que califica como anemia.

    Los investigadores encontraron que su enfoque, llamado el citobloqueo del sistema de fagocitos mononucleares, era universalmente aplicable a todas las nanopartículas. Prolongó los tiempos de circulación para pequeños puntos cuánticos que miden solo 8 nanómetros, partículas de 100 nanómetros de escala media, y grandes micrones, así como los nanoagentes más avanzados aprobados para su uso en humanos, liposomas "furtivos" recubiertos de polímero disfrazados bajo un recubrimiento de polietilenglicol altamente inerte para esconderse del sistema inmunológico. Al mismo tiempo, el citobloqueo no afecta la capacidad del cuerpo para defenderse de las bacterias (micropartículas naturales) en el torrente sanguíneo, tanto en pequeñas dosis como en caso de sepsis.

    Comparación entre el suministro de nanopartículas magnéticas al tumor de melanoma en ratones con el uso de la tecnología de citobloqueo (derecha) y sin ella (centro); un caso no tratado se muestra como referencia a la izquierda. El tumor está encerrado en un círculo con una línea punteada roja, y el sombreado más oscuro indica una mayor concentración de nanopartículas terapéuticas en el tumor Crédito:Maxim Nikitin et al./Nature Biomedical Engineering

    Existe una amplia gama de aplicaciones de nanopartículas que son posibles gracias a la nueva tecnología. En una serie de experimentos con ratones, los investigadores lograron una mejora espectacular en el llamado suministro activo de nanoagentes a las células.

    Se trata de nanopartículas equipadas con una molécula especial para reconocer las células diana. Un ejemplo sería el uso del anticuerpo contra el receptor CD4 que identifica las células T. La administración de fármacos a estas células sería útil para tratar enfermedades autoinmunes y de otro tipo. La inducción de un citobloqueo en ratones produjo un aumento en el tiempo de circulación de las nanopartículas de los habituales tres a cinco minutos a más de una hora. Sin el citobloqueo, el despeje fue demasiado rápido, y no se pudo lograr la unión de la célula objetivo, pero después del citobloqueo, los agentes mostraron una eficacia de focalización excepcionalmente alta a la par con la lograda in vitro. El experimento destaca el enorme potencial de la nueva tecnología, no solo para mejorar el rendimiento de los agentes nanométricos, sino para habilitar in vivo aquellos que antes eran completamente ineficaces.

    El equipo pasó a demostrar la aplicabilidad de su tecnología a la terapia del cáncer, con el citobloqueo que permite una administración de nanopartículas guiada magnéticamente hasta 23 veces más eficiente al tumor. Esta técnica de entrega utiliza un campo magnético para guiar, enfocar y retener agentes magnéticos dentro de un tumor para reducir la toxicidad sistémica. Este suministro está disponible para nanopartículas pero no para moléculas. El estudio informa sobre una terapia eficaz del melanoma utilizando liposomas cargados con magnetita y el fármaco de quimioterapia doxorrubicina, que eran completamente ineficaces sin el uso de anticuerpos contra los glóbulos rojos. Se demostró una administración magnética mejorada para cinco tipos de tumores de diferente naturaleza, incluyendo melanoma y cáncer de mama.

    "Observamos una administración mejorada de nanoagentes con cada tipo de cáncer para el que realizamos experimentos. Es particularmente importante que el método funcionó en células tumorales humanas introducidas en ratones, "dijo el coautor del estudio, Ivan Zelepukin, investigador junior en el Instituto RAS de Química Bioorgánica y MIPT.

    Notablemente, la nueva tecnología permitió una mejora terapéutica para un agente liposomal disponible comercialmente aprobado para su uso en humanos. Esto significa que el citobloqueo abre nuevas oportunidades terapéuticas al mismo tiempo que mejora los tratamientos existentes.

    Los autores del artículo mencionan que el rendimiento mejorado de las nanopartículas se correlaciona estrechamente con la prolongación del tiempo de circulación sanguínea. Esa correlación podría establecerse utilizando un método altamente sensible de cuantificación de partículas magnéticas desarrollado por el equipo. Permite detectar la cinética de eliminación de partículas del torrente sanguíneo de forma no invasiva, es decir, sin sacar sangre.

    "Ese método hizo más que permitirnos realizar mediciones en tiempo real del contenido de partículas en el torrente sanguíneo. Permitió todo el estudio, porque no habría sido posible medir una cantidad tan enorme de perfiles cinéticos de nanopartículas utilizando cualquier otro método existente en un tiempo razonable, "dijo Petr Nikitin, coautor del estudio y director del Laboratorio de Biofotónica del Instituto de Física General de RAS.

    La tecnología recientemente desarrollada es especialmente prometedora en términos de traducción para uso clínico, porque los anticuerpos anti-D, que se unen a los glóbulos rojos RhD positivos, han sido aprobados durante mucho tiempo para el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria y la prevención de la enfermedad rhesus. Por lo tanto, La evaluación de la nueva tecnología en humanos puede comenzar en un futuro próximo utilizando los medicamentos ya aprobados.

    "No hay duda de que la acción combinada de las nanomedicinas con los anticuerpos anti-D o anti-RBC mejorados existentes de la próxima generación debe examinarse en rigurosos ensayos clínicos. Sin embargo, nos sentimos muy optimistas acerca de esta tecnología y sus aplicaciones a enfermedades graves que requieren administración de medicamentos dirigida, incluido el cáncer, ", Agregó Maxim Nikitin." Ahora que se ha publicado este complejo estudio de siete años, Haremos todo lo posible para traducirlo en la práctica clínica. Por esta razón, buscamos colaboradores y compañeros activos interesados ​​en formar parte del equipo ".

    Dado que la tecnología de citobloqueo es universal en términos de nanoagentes compatibles y no requiere su modificación, tiene el potencial de volverse sustancialmente más productivo que la PEGilación, que se desarrolló en los años 70 y desde entonces ha dado lugar a una industria multimillonaria de medicamentos de "circulación prolongada", con docenas de medicamentos aprobados clínicamente.

    Los autores creen que la tecnología propuesta puede abrir puertas para el uso in vivo de los nanoagentes más avanzados con el enfoque principal en la funcionalidad en lugar de las características de sigilo. Los nanomateriales biomédicos novedosos fabricados de acuerdo con las ideas más progresistas de la ciencia de los materiales pueden introducirse instantáneamente en la investigación de las ciencias de la vida in vivo y luego perfeccionarse rápidamente para su uso clínico.


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