• Home
  • Química
  • Astronomía
  • Energía
  • Naturaleza
  • Biología
  • Física
  • Electrónica
  •  science >> Ciencia >  >> Química
    Las drogas caracterizadas muestran efectos inesperados.

    Aplicación de perfiles morfológicos y de proteomas, Se identificó un grupo de sustancias ya caracterizadas que modulan la homeostasis del colesterol. Crédito:MPI de Fisiología Molecular

    Cuando Alexander Flemming descubrió un moho en una placa de cultivo cubierta de bacterias en 1928, no esperaba encontrar uno de los principios activos más utilizados:la penicilina. Descubrimientos accidentales e identificación de ingredientes activos de remedios tradicionales, como la morfina de la adormidera, han dado forma al descubrimiento de nuevos medicamentos durante mucho tiempo.

    Descubrimiento de fármacos modernos:del azar al sistema

    Mientras tanto, Se han realizado importantes avances en química y biología molecular que permiten una búsqueda sistemática y específica de sustancias activas potenciales en el descubrimiento de fármacos modernos. Primero, Los avances en el campo de la química orgánica y especialmente combinatoria hicieron posible producir enormes bibliotecas de sustancias y probar su efecto farmacológico en pruebas de alto rendimiento. Los avances tecnológicos como la secuenciación del genoma humano y el desarrollo de nuevos métodos en biología molecular permitieron identificar los procesos celulares relacionados con enfermedades y sus actores moleculares clave. Esto allanó el camino hacia el descubrimiento de fármacos modernos, donde se analizan grandes bibliotecas de moléculas de una manera de alto rendimiento por su influencia en las moléculas objetivo relevantes, principalmente proteínas. Sustancias identificadas, los llamados hits, están optimizados en su estructura química para conducir estructuras que ya son efectivas en pequeñas dosis y se absorben y distribuyen bien en el cuerpo.

    Ningún efecto sin efectos secundarios

    Este desarrollo de fármacos basado en objetivos tiene mucho éxito en la identificación de nuevos fármacos candidatos que impiden que las proteínas objetivo funcionen o interactúen con otras proteínas. Sin embargo, Los candidatos a fármacos potenciales rara vez son específicos y muy a menudo también actúan sobre proteínas relacionadas que tienen una función o estructura similar. "No es raro que un fármaco candidato inicialmente prometedor muestre inesperadamente efectos secundarios graves en una fase posterior de su desarrollo de larga data, limitando así o incluso previniendo su uso clínico, "dice Slava Ziegler.

    En busca de bioactividades desconocidas

    Para rastrear los posibles efectos secundarios durante el desarrollo de fármacos, Los posibles candidatos a fármacos se seleccionan en ensayos para determinar su efecto sobre clases de proteínas conocidas, procesos biológicos y determinadas propiedades celulares. Sin embargo, estas pruebas solo pueden reflejar la bioactividad esperada ya que el número de moléculas diana conocidas en la célula es limitado. Los denominados enfoques de elaboración de perfiles ofrecen ahora la posibilidad de detectar un espectro de actividad más amplio. Estas pruebas no sesgadas investigan la influencia en cientos de parámetros celulares o genéticos registrados en el perfil de una sustancia que se compara con los perfiles de sustancias de referencia con efectos conocidos.

    Cuando los perfiles de fármacos coinciden

    En su último estudio, el grupo de Herbert Waldmann y Slava Ziegler combinó dos de estos enfoques de elaboración de perfiles para identificar sustancias bioactivas de una biblioteca de aproximadamente 15000 moléculas inspiradas en productos naturales y las comparó con los perfiles de conocidos, compuestos activos. Aplicación del ensayo de pintura celular, donde las áreas funcionales de la célula se tiñen y luego se examinan microscópicamente para detectar cambios, Se identificó un gran grupo de sustancias con perfiles similares. Sin embargo, No fue posible predecir el modo de acción del grupo, ya que los compuestos de referencia asociados tenían diversas actividades o moléculas diana. Con una búsqueda posterior utilizando perfiles de proteomas, en el que se examinaron las cantidades y, por tanto, la regulación de miles de proteínas, los investigadores pudieron reducir el grupo a una actividad común, la modulación de la homeostasis del colesterol, una actividad biológica inesperada para la mayoría de las sustancias de referencia en el grupo.

    Dos pájaros de un tiro:identificación de nuevas bioactividades y efectos secundarios

    Pero, ¿cómo pueden las sustancias con moléculas diana muy diferentes desencadenar el mismo efecto? Los investigadores revelaron que la mayoría de los compuestos del grupo se acumulan en el lisosoma, un orgánulo donde el colesterol se almacena temporalmente para su función adicional en la célula. El lisosoma tiene un valor de pH más bajo que el resto de la célula, y esto es crucial para el funcionamiento de las enzimas digestivas lisosomales que procesan biomoléculas extrañas y propias de la célula. En el lisosoma, las sustancias del grupo descrito aumentan el valor de pH y, por lo tanto, alteran la función de este orgánulo y, en particular, el equilibrio de colesterol de la célula. El hecho de que los compuestos se acumulen en el lisosoma no se debe a una molécula diana específica en el lisosoma, sino a sus propiedades químicas y físicas. que han obtenido a través de su optimización estructural para mejorar la solubilidad.

    "Curiosamente, el equilibrio alterado del colesterol ya se ha relacionado con algunos medicamentos en el mercado, como los antipsicóticos ", señala Tabea Schneidewind, primer autor del estudio. "Con la combinación de las dos estrategias de búsqueda, podemos matar dos pájaros de un tiro:descubrir efectos secundarios desconocidos e identificar nuevas sustancias activas y modos de acción ", dice Slava Ziegler.

    Dirigirse a la homeostasis del colesterol también podría perturbar las infecciones por SARS-CoV-2

    La influencia en la homeostasis del colesterol parece ser una característica común de muchos compuestos y debe tenerse en cuenta al evaluar los efectos secundarios de las sustancias activas. Sin embargo, la actividad observada no es de por sí indeseada. En la actualidad, Se están estudiando intensamente fármacos y compuestos con modos de acción conocidos para la inhibición de la infección por SARS-CoV-2 de las células huésped. y se han identificado muchos compuestos de nuestro grupo para suprimir este proceso. Curiosamente, el colesterol de membrana y, por tanto, la homeostasis adecuada del colesterol son cruciales para la infección por Sars-CoV-2, como se muestra en varios estudios. Nuestros datos probablemente expliquen la razón de la actividad de estos compuestos contra el virus:alteran la biosíntesis y localización del colesterol en las células, que perjudica la infección por coronavirus ", dice Slava Ziegler.


    © Ciencia https://es.scienceaq.com