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    La enzima rediseñada podría ayudar a revertir el daño de la lesión de la médula espinal y el accidente cerebrovascular

    En esta interpretación de la enzima condroitinasa ABC, las mutaciones puntuales están representadas por bolas rojas. Esta forma rediseñada de la enzima es más estable y más activa que la de tipo salvaje y podría usarse para ayudar a revertir el daño a los nervios causado por una lesión de la médula espinal o un derrame cerebral. Crédito:Hettiaratchi, O'Meara y col., 2020. DOI:10.1126 / sciadv.abc6378 Este trabajo tiene licencia CC BY-NC

    Un equipo de investigadores de la Universidad de Toronto Engineering y la Universidad de Michigan ha rediseñado y mejorado una enzima natural que parece prometedora para promover el recrecimiento del tejido nervioso después de una lesión.

    Su nueva versión es más estable que la proteína que se encuentra en la naturaleza, y podría conducir a nuevos tratamientos para revertir el daño a los nervios causado por una lesión traumática o un derrame cerebral.

    "El accidente cerebrovascular es la principal causa de discapacidad en Canadá y la tercera causa principal de muerte, "dice Molly Shoichet, profesora de ingeniería de la Universidad de Toronto, autor principal de un nuevo estudio publicado en la revista Avances de la ciencia .

    "Uno de los mayores desafíos para la curación después de este tipo de lesión nerviosa es la formación de una cicatriz glial".

    Una cicatriz glial está formada por células y sustancias bioquímicas que se unen estrechamente alrededor del nervio dañado. A corto plazo, este entorno protector protege a las células nerviosas de más lesiones, pero a largo plazo puede inhibir la reparación nerviosa.

    Hace unas dos décadas, Los científicos descubrieron que una enzima natural conocida como condroitinasa ABC, producida por una bacteria llamada Proteus vulgaris, puede degradar selectivamente algunas de las biomoléculas que forman la cicatriz glial.

    Al cambiar el entorno alrededor del nervio dañado, Se ha demostrado que la condroitinasa ABC promueve el recrecimiento de las células nerviosas. En modelos animales, incluso puede llevar a recuperar alguna función perdida.

    Pero el progreso se ha visto limitado por el hecho de que la condroitinasa ABC no es muy estable en los lugares donde los investigadores quieren usarla.

    "Es lo suficientemente estable para el medio ambiente en el que viven las bacterias, pero dentro del cuerpo es muy frágil, "dice Shoichet." Se agrega, o se amontonan, lo que hace que pierda actividad. Esto ocurre más rápidamente a temperatura corporal que a temperatura ambiente. También es difícil administrar condroitinasa ABC porque es susceptible a la degradación química y las fuerzas de cizallamiento típicamente utilizadas en las formulaciones ".

    Varios equipos, incluyendo Shoichet's, han experimentado con técnicas para superar esta inestabilidad. Algunos han intentado envolver la enzima en polímeros biocompatibles o unirla a nanopartículas para evitar que se agregue. Otros han intentado infundirlo en el tejido dañado de forma lenta y gradual, para asegurar una concentración constante en el lugar de la lesión.

    Pero todos estos enfoques son meras curitas, no abordan el problema fundamental de la inestabilidad.

    En su último artículo, Shoichet y sus colaboradores probaron un nuevo enfoque:alteraron la estructura bioquímica de la enzima para crear una versión más estable.

    "Como cualquier proteína, condroitinasa ABC se compone de componentes básicos llamados aminoácidos, ", dice Shoichet." Utilizamos la química computacional para predecir el efecto de cambiar algunos bloques de construcción por otros, con el objetivo de aumentar la estabilidad general mientras se mantiene o mejora la actividad de la enzima ".

    "La idea probablemente fue un poco loca, porque al igual que en la naturaleza, una sola mala mutación puede arruinar la estructura, "dice Mathew O'Meara, profesor de medicina computacional y bioinformática en la Universidad de Michigan, y coautor principal del nuevo artículo.

    "Hay más de 1, 000 eslabones en la cadena que forma esta enzima, y por cada enlace tienes 20 aminoácidos para elegir, ", dice." Hay demasiadas opciones para simularlas todas ".

    Para reducir el espacio de búsqueda, el equipo aplicó algoritmos informáticos que imitaban los tipos de sustituciones de aminoácidos que se encuentran en organismos reales. Este enfoque, conocido como diseño de consenso, produce formas mutantes de la enzima que no existen en la naturaleza, pero son plausiblemente como los que lo hacen.

    En el final, el equipo terminó con tres nuevas formas candidatas de la enzima que luego se produjeron y probaron en el laboratorio. Los tres eran más estables que el tipo salvaje, pero solo uno, que tenía 37 sustituciones de aminoácidos de más de 1, 000 eslabones en la cadena, era más estable y más activo.

    "La condroitinasa ABC de tipo salvaje pierde la mayor parte de su actividad en 24 horas, mientras que nuestra enzima rediseñada está activa durante siete días, "dice Marian Hettiaratchi, el otro coautor principal del artículo. Un ex becario postdoctoral en el laboratorio de Shoichet, Hettiaratchi es ahora profesor de bioingeniería en el campus Phil y Penny Knight de la Universidad de Oregón para acelerar el impacto científico.

    "Esta es una gran diferencia. Se espera que nuestra enzima mejorada degrade aún más eficazmente la cicatriz glial que la versión comúnmente utilizada por otros grupos de investigación". "dice Hettiaratchi.

    El siguiente paso será implementar la enzima en los mismos tipos de experimentos en los que se utilizó anteriormente el tipo salvaje.

    "Cuando comenzamos este proyecto, nos aconsejaron que no lo intentáramos, ya que sería como buscar una aguja en un pajar, "dice Shoichet." Habiendo encontrado esa aguja, Estamos investigando esta forma de la enzima en nuestros modelos de accidente cerebrovascular y lesión de la médula espinal para comprender mejor su potencial como terapéutica. ya sea solo o en combinación con otras estrategias ".

    Shoichet apunta al carácter multidisciplinar del proyecto como clave de su éxito.

    "Pudimos aprovechar la experiencia complementaria de los autores para llevar este proyecto a buen término, y nos sorprendió y nos alegró mucho tener tanto éxito, ", dice." Fue mucho más allá de nuestras expectativas ".


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