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    Péptidos que se pueden tomar en forma de pastilla.

    Estructura de un péptido de doble puente que no es degradado por enzimas en el estómago y los intestinos. Los dos puentes químicos estabilizadores se muestran en rojo. Crédito:C. Heinis (EPFL)

    Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos que se producen en nuestro cuerpo, en plantas o bacterias para controlar diversas funciones. Varios péptidos se utilizan como fármacos como la insulina, que controla el metabolismo del azúcar; y ciclosporina, que suprime el rechazo de órganos después de los trasplantes. Más de 40 péptidos ya están aprobados como fármacos, generando ingresos por miles de millones. Actualmente, hay varios cientos de medicamentos basados ​​en péptidos en ensayos clínicos.

    Pero casi ninguno de estos fármacos-péptidos se puede tomar por vía oral. Dado que los péptidos son una parte importante de los alimentos, el estómago y los intestinos albergan innumerables enzimas que pueden degradarlos, lo que significa que la mayoría de los medicamentos basados ​​en péptidos no sobreviven al paso a través del tracto gastrointestinal.

    La esperanza de generar péptidos más estables provino de péptidos 'cíclicos', cuyos extremos están unidos por puentes químicos, lo que los hace más estables que los lineales porque su columna vertebral es menos flexible y, por lo tanto, más difícil de atacar por las enzimas. En 2018, el grupo de investigación de Christian Heinis en EPFL desarrolló un formato de péptido denominado péptidos de doble puente, donde los péptidos son ciclados por dos puentes químicos que proporcionan una estabilidad aún mayor. A pesar de su éxito, la mayoría de estos péptidos no eran suficientemente estables para sobrevivir a la enorme presión enzimática que se encuentra en el tracto gastrointestinal.

    Ahora, El grupo de Heinis ha desarrollado un nuevo método que identifica entre miles de millones de péptidos de doble puente aquellos que se unen a una enfermedad diana de interés y sobreviven a las enzimas del tracto gastrointestinal. El método está publicado en Ingeniería Biomédica de la Naturaleza , e implica tres pasos.

    Primero, miles de millones de secuencias de péptidos aleatorias codificadas genéticamente son cicladas por dos puentes químicos que imponen restricciones conformacionales en la columna vertebral de los péptidos, de modo que son más difíciles de atacar por las enzimas. Segundo, esta biblioteca de péptidos se expone a enzimas del intestino de vaca para eliminar todos aquellos péptidos que no son estables. En el tercer y último paso, los científicos sumergen las proteínas objetivo en el grupo de péptidos supervivientes para pescar aquellos que se unen al objetivo de la enfermedad deseada. "Es un poco como buscar una aguja en un pajar, y este método lo hace fácil, "dice Heinis.

    Con este método, los investigadores han logrado por primera vez desarrollar péptidos específicos de la diana que pueden resistir la degradación en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, le dieron a los ratones un péptido principal que inhibe la trombina, un importante objetivo anti-trombosis, en forma de píldora. El péptido permaneció intacto en el estómago y los intestinos, y aunque llegó al torrente sanguíneo en cantidades bastante pequeñas, la mayor parte permaneció completamente intacta en todo el tracto gastrointestinal. Este es un paso clave hacia la ingeniería de fármacos peptídicos orales.

    El grupo de Heinis ahora está aplicando el nuevo método para desarrollar péptidos orales que actúan directamente sobre los objetivos gastrointestinales, lo que significa que no necesitan viajar al torrente sanguíneo. "Nos centramos en las enfermedades inflamatorias crónicas del tracto gastrointestinal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, así como en las infecciones bacterianas, ", dice Heinis." Ya hemos logrado generar péptidos resistentes a las enzimas contra el receptor de interleucina-23, un objetivo importante de estas enfermedades, que afectan a millones de pacientes en todo el mundo sin ningún fármaco oral disponible ".


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