Los científicos que investigan cómo el sistema inmunológico humano se defiende contra la malaria han descubierto un fenómeno poco común:los anticuerpos trabajan juntos para unirse a un punto vulnerable del parásito.

La nueva investigación, publicado recientemente en Avances de la ciencia , muestra que los anticuerpos que trabajan juntos pueden dar como resultado que una proteína en la superficie celular del parásito la bloquee en una conformación en espiral, como un sacacorchos ancho, bloquear el parásito para que no comience su ciclo de vida en el huésped humano y, por eso, protegiendo contra la infección.

"Las primeras imágenes fueron bastante notables y nos dieron nuestros primeros conocimientos sobre cómo se podía reconocer el péptido de superficie extendida, "dice Andrew Ward, Doctor., un profesor de Scripps Research y autor correspondiente del estudio. "CryoEM fue especialmente adecuado para resolver esta estructura y abre la puerta para resolver otras similares. Para ayudar a crear una vacuna eficaz, necesitamos comprender el modo correcto de reconocimiento de este péptido típicamente flexible por los anticuerpos ".

El estudio es parte de un esfuerzo internacional para mejorar la vacuna contra la malaria más avanzada, llamado RTS, S, que ha estado en ensayos clínicos. La vacuna candidata tiene actualmente una eficacia de entre un 25 y un 50 por ciento, según el régimen de vacuna. pero con cientos de miles de personas que siguen muriendo de malaria cada año, los investigadores están buscando formas de rediseñar o reformular las vacunas.

Para hacer esto, Los científicos del campus de California de Scripps Research están investigando los anticuerpos que produce el cuerpo humano cuando se le administra el RTS. Vacuna S. Están especialmente interesados ​​en los anticuerpos que se unen al parásito de la malaria al principio de su ciclo de vida y protegen contra la infección, y si estos anticuerpos imitan a los producidos por una infección natural.

"Si puedes bloquear esa primera etapa en humanos, puede bloquear todo el ciclo de vida del parásito, "dice Jonathan Torres, asistente de investigación en Scripps Research y co-primer autor del estudio.

Se sabe que estos anticuerpos protectores se unen a la proteína circumsporozoite de la malaria, la proteína más abundante en la superficie del parásito, pero nadie ha podido tener una idea clara de cómo lo hacen. Comprender cómo estos anticuerpos hacen su trabajo puede ayudar a orientar el diseño de vacunas contra la malaria que pueden desencadenar la misma respuesta de anticuerpos. Esta técnica se llama diseño racional de vacunas.

Usando una técnica de imagen llamada microscopía crioelectrónica (EM), los científicos obtuvieron las primeras imágenes de un anticuerpo unido a la proteína circumsporozoite. Coautor del estudio, David Oyen, Doctor., investigador asociado en Scripps Research, dice que le sorprendió lo que revelaron las estructuras crio-EM.

La forma de la proteína siempre ha sido difícil de imaginar debido a una gran región de baja complejidad en el centro de la proteína que consta de muchas repeticiones de cuatro aminoácidos que le dan a la proteína un disquete, forma flexible. Oyen pensó que los anticuerpos se unirían a esta área "como cuentas en una cuerda".

En lugar de, las estructuras crio-EM mostraron la región de repetición de la proteína circumsporozoite bloqueada en una estructura en espiral, con 11 fragmentos de anticuerpos (Fab311) que sobresalen de sus sitios de unión, que constan de dos repeticiones, e irradia tangencialmente desde la espiral alargada.

Aún más sorprendente, la estabilidad en espiral es impartida por los contactos entre los anticuerpos. "Es como si unieran sus brazos para formar un complejo más fuerte, ", dice Oyen. Por lo que los científicos saben, esta es la primera vez que se aclara la estructura tridimensional de la región repetida de la proteína circumsporozoite, gracias a los contactos estabilizadores entre anticuerpos. "Es solo debido a las múltiples repeticiones de secuencia en esta proteína que estos contactos entre anticuerpos son posibles, "Dice Oyen.

"Esta estructura es muy emocionante:la secuencia de repetición de cuatro aminoácidos por sí misma se había encontrado experimentalmente hace muchos años para formar un giro beta y las múltiples repeticiones predichas para estructuras de tipo helicoidal". pero esta estructura es muy diferente de las anteriores ya que es un sacacorchos muy ancho y muy alargado como una gran escalera de caracol, "dice Ian Wilson, DPhil, Profesor Hansen de Biología Estructural en Scripps Research, presidente del Departamento de Biología Integrativa Estructural y Computacional y coautor del estudio.

El anticuerpo que se muestra con la proteína circumsporozoite en este estudio es solo uno de los muchos que el equipo planea obtener con crio-EM. Esperan comparar estructuras para ver si los anticuerpos protectores comparten alguna característica. Algunos pueden tener contactos entre anticuerpos, algunos podrían no hacerlo.

"Queremos que la vacuna contra la malaria sea lo mejor posible, "Dice Oyen. Y esperamos poder utilizar estas estructuras crio-EM para diseñar candidatos a vacunas nuevas o mejoradas".