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    Molécula de diseñador apunta al tratamiento de enfermedades causadas por repeticiones de ADN

    Una representación de la estructura de doble hélice del ADN. Sus cuatro unidades de codificación (A, T, C, G) están codificados por colores en rosa, naranja, morado y amarillo. Crédito:NHGRI

    Usando una molécula diseñada para superar un obstáculo formado por un tipo común de defecto genético, Los investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison han avanzado hacia nuevos tratamientos moleculares para la ataxia de Friedreich, un trastorno raro pero fatal, en el laboratorio y en animales.

    Friedreich's, como al menos otras 40 enfermedades genéticas, es causado por tramos de ADN repetitivo que impiden que las proteínas se formen correctamente.

    Las repeticiones pueden contener cientos de secuencias cortas de ADN (como GAAGAAGAAGAA ...). En algunas enfermedades, incluido el de Friedreich, las repeticiones se convierten en obstáculos para las máquinas celulares que decodifican el gen y comienzan a producir la proteína que la célula necesita. En otras enfermedades, como la condición neurológica de Huntington, las repeticiones pueden resultar en un exceso de proteína, que a su vez puede volverse tóxico.

    En una investigación publicada esta semana en la revista Ciencias , Aseem Ansari, profesor de bioquímica y genómica en UW-Madison, y sus colegas demostraron que su "prótesis molecular" puede ayudar a la maquinaria celular a superar el bloqueo que plantean las repeticiones en la ataxia de Friedreich.

    Un componente de la prótesis localiza las repeticiones, luego, el segundo ayuda a la maquinaria celular a superar las repeticiones para decodificar correctamente el gen.

    Friedreich aparece en solo un estadounidense de cada 50, 000, pero es fatal e intratable, dice Ansari. "Estos niños acumulan repeticiones en un gen de una proteína llamada frataxina que las mitocondrias, la central eléctrica de la celda, necesidad de procesar energía. Sin frataxina, Los tejidos que usan la mayor cantidad de energía se lastiman primero:el cerebro, corazón y páncreas ".

    Ya a los 5 años, el movimiento se ve afectado "porque el cerebro no tiene la energía que necesita y también acumula daños en el ADN, "dice Ansari, que tiene una cita conjunta con el Genome Center of Wisconsin en UW-Madison. "La mayoría de los jóvenes con síndrome de Friedreich desarrollan problemas cardíacos graves y están en silla de ruedas, pero la enfermedad es tan rara que pocas compañías farmacéuticas invierten en ella ".

    En el grupo Ansari, Graham Erwin, Matthew Grieshop y Asfa Ali formaron un equipo que diseñó y creó la molécula prototipo, y también la colaboración orquestada con colegas de UW-Madison, la empresa farmacéutica Novartis, y un centro médico líder en la India.

    los Ciencias La publicación se basó en dos tipos de experimentos:

    • En estudios de líneas celulares de más de 20 pacientes de Friedreich, la prótesis molecular restauró la expresión de la proteína frataxina.
    • En ratones que contienen células humanas trasplantadas que llevan alrededor de 310 repeticiones GAA, la prótesis restauró la expresión de una proteína de señalización casi a la normalidad.

    La molécula que se está probando está diseñada para ayudar a la enzima que lee, o "transcribe, "ADN en las repeticiones confusas. Una vez que llega al otro lado, la enzima, llamada ARN polimerasa, lee el gen y produce ARN que a su vez codifica la frataxina, la proteína que falta en la ataxia de Friedreich.

    Una parte de la nueva molécula es "un buscador de dirección que diseñamos para localizar el problema en el genoma del paciente, "Dice Ansari. Una vez que encuentra las repeticiones problemáticas, "el segundo componente incorpora la maquinaria que ayuda a la ARN polimerasa a atravesar las repeticiones y hacer la transcripción correcta y, posteriormente, la proteína funcional".

    La comprensión del papel de la frataxina y cómo las repeticiones bloquean su síntesis comenzó con estudios en células de levadura y luego en moscas de la fruta. Ansari dice. "En esos organismos simples, los científicos descubrieron exactamente lo que estaba haciendo la región de repetición, y los mismos principios actuaban en las células humanas. Sin ese entendimiento, no hubiéramos podido idear nuestras moléculas, lo que destaca la necesidad de estudiar biología a todos los niveles ".

    Aunque la bioquímica es compleja, el concepto de ignorar las repeticiones no lo es, Ansari dice. "Si comparamos la enzima que lee el ADN con un motor que se mueve por la 'pista' del ADN, la repetición puede detenerlo en frío, hacer que se salte demasiado adelante, o colóquelo en la posición de 'encendido' para que produzca una cantidad tóxica de proteína ".

    Los nuevos resultados publicados esta semana en Ciencias sugieren que "hemos descubierto cómo activar la parte del gen que se ignora sin hacer nada en ningún otro lugar, "Dice Ansari.

    Incluso cuando los pacientes y sus familias anhelan una cura, es probable que pasen varios años antes de que comiencen las pruebas de detección de drogas, Ansari advierte.

    Ansari, que ha estado tratando de desentrañar repeticiones durante unos 15 años en UW-Madison, logró el éxito inicial en 2004 cuando su grupo diseñó moléculas de "dos cabezas" con una "cabeza de lectura de ADN" que llevaría la molécula a una ubicación específica en el genoma de un individuo, y un "cabezal de acoplamiento" que acoplaría una máquina celular para forzar la lectura correcta del gen en ese sitio.

    Luego, Ansari dice:Los investigadores encontraron que la molécula se "distraía" mientras flotaba en un mar de ADN y no distinguía cientos de sitios "parecidos" de su objetivo real.

    Para 2013, la financiación se había agotado, y solo una subvención de W.M. La Fundación Keck permitió a Ansari continuar buscando para superar las repeticiones.

    Si bien muchos esfuerzos para tratar la enfermedad de Friedreich están evaluando millones de medicamentos, "estamos trabajando desde una comprensión más profunda del problema, "Dice Ansari." Una vez que comprendimos por qué se bloqueaba la enzima, diseñamos racionalmente siete moléculas para ayudar a la enzima a pasar la obstrucción ".

    La Wisconsin Alumni Research Foundation ha solicitado dos patentes sobre el descubrimiento, que Ansari cree que podría aplicarse de manera más amplia. "Con los avances recientes en la secuenciación del genoma humano, más de 40 enfermedades han sido reconocidas como resultado de repeticiones de microsatélites, "dice Ansari, incluyendo X frágil, que causa dificultades de desarrollo, y algunos tipos de distrofia muscular.

    "Ahora que estamos empezando a entender cómo desactivar estas repeticiones, " él dice, "vemos esto como una solución general, un principio de ingeniería molecular. Secuenciaríamos el genoma y resolveríamos el problema, y hacer una molécula a la medida de ese individuo. Es un nuevo camino diseñado con precisión hacia la medicina personalizada ".


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